A rosszindulatú elfajulások hátterében mindig a sejtek örökítőanyagában – a DNS-állományban – fellépő génhibák, más szóval a mutációk felhalmozódása áll. Ma már viszonylag sokat tudunk arról, hogy az egyes daganattípusok kialakulása mögött mely gének mutációi állnak, és ez a tudás napról napra bővül. Igen intenzíven kutatják azt is, hogy a különféle génhibák milyen hatást gyakorolnak a már meglévő daganatok előrehaladására, orvosi szóval progressziójára.
Néhány éve vezető anyagként közölték a különféle híroldalak, hogy egyes daganattípusokban – a tumorsejtek teljes genetikai állományának átvizsgálásával – sikerült a daganatsejtek összes mutációját azonosítani. Az elsők között szerepelt az emlőrák és a leukémia, ezeket pedig sorban követette – és követi a mai napig is – a többi daganattípus.
2009-ben újabb nagy előrelépés történt: a kutatók egy tüdőrákban és egy melanomában szenvedő betegtől vettek szövetmintát, és miután azonosították az összes génhibát, megpróbálták hozzájuk rendelni az őket kiváltó főbb okokat is.
A tüdődaganatból származó sejtvonalakban 23 000, a melanoma esetében pedig 33 000 mutációt sikerült azonosítani. Ennek a kutatásnak elsősorban az volt a célja, hogy kiderüljön: a különféle rákkeltő anyagok közvetlenül váltják-e ki a mutációk nagy részét, vagy inkább arról van szó, hogy maga a rákbetegség okoz újabb mutációkat azzal, hogy meggátolja a sejtek DNS-javító folyamatait?
Egyértelmű kapcsolat a káros környezeti hatások és a mutációk kialakulása között
A daganatsejtek genetikai állományát az egészséges sejtekével összehasonlítva egyértelművé vált, hogy a tumorokban főként az előbbi mechanizmus zajlik le. A tüdőráksejtek mutációinak döntő többsége például kifejezetten a cigarettafüst rákkeltő anyagainak hatására alakult ki, a melanomasejtek mutációi pedig egyértelmű kapcsolatot mutattak az UV-sugárzás korábbi jelenlétével.
2009 óta bő három év telt csak el, a daganatok teljes genetikai állományát érintő vizsgálatokban azonban hatalmas ugrás következett be. Jelenleg ugyanis már nem csak egy-egy tumorsejt, hanem több száz beteg szövetmintájának egyidejű, párhuzamos vizsgálata is lehetséges.
Az emlőráknál legutóbb például 100 szövetmintában elemeztek összesen 21 000 gént. Ezekben olyan génhibákat azonosítottak, amelyek kulcsszerepet játszanak az emlőrák kialakulásában. Jelenleg ott tartunk, hogy 40-nél is többre teszik azon ismert gének számát, amelyek hibája az emlőrák megjelenéséhez vezethet.
Hogyan okozhatnak daganatot a mutációk?
A daganatok kialakulása minden esetben az örökítőanyag meghibásodására vezethető vissza, de tudni kell, hogy a mutációk többsége önmagában még nem vezet tumorkialakuláshoz. Ezek egyaránt lehetnek a sejtek növekedési jeleit közvetítő vagy a sejtosztódást féken tartó fehérjék, a DNS úgynevezett hibajavító fehérjéi, illetve a programozott sejthalált szabályozó fehérjék.
A sejtek növekedési jeleit közvetítő fehérjéket érdemes külön is kiemelni, hiszen ezek közé tartozik az EGFR, a KRAS, a BRAF, valamint a HER2, amelyek génvizsgálata az Istenhegyi Géndiagnosztikai Centrumban is elérhető. (Ezekről a vizsgálatokról a honlap Molekuláris Diagnosztika menüpontjában olvashat bővebben).
A daganat kialakulása spontán módon – vagyis látszólag minden előzmény nélkül – is bekövetkezhet, ennek molekuláris hátterével azonban ma még nincsenek kellően tisztában a kutatók. Amit viszont biztosan tudunk, hogy a környezeti rákkeltő hatások – például a fentebb említett cigarettafüst és az UV-sugárzás, ritkábban pedig a radioaktív sugárzás – jelenléte miatt a sejtek örökítőanyaga különösen sebezhetővé válik a mutációk megjelenésével szemben.
Tisztában kell lennünk azzal is, hogy a daganatot a legtöbb esetben nem egyetlen mutáció jelenléte, hanem több, általában 5-6 egymást követő mutáció felhalmozódása okozza. Ez nem is annyira nehéz, mint elsőre gondolnánk, hiszen az egyszer már megjelent mutációkat a sejt valamennyi utódjának továbbadja az osztódási folyamatok során. Ezek az utódsejtek sokszor már nagyobb eséllyel szereznek be további mutációkat is.
Hogyan hatnak a mutációk a már jelen lévő daganatokra?
A daganatok teljes genetikai anyagának feltérképezésével mára több tumortípusnál is sikerült a DNS-ben található összes jelentős mutáció beazonosítása. Sok esetben már az is teljesen világos, hogy mely mutációk – és milyen módon – játszanak kulcsszerepet a tumorkeletkezésben.
Az viszont még mindig csak elég kevéssé ismert, hogy a tumorsejtek mutációi milyen hatással vannak a már kialakult daganatok előrehaladására (progressziójára). A legújabb kutatások egy része ezért már arra irányul, hogy a tumormutációkat a progresszióra gyakorolt hatás alapján is osztályozni lehessen.
Ebből a szempontból a génhibák két alapvető típusát, az irányító és az utazó mutációkat különítik el. Az irányító mutációk egy alcsoportját a rezisztenciamutációk jelentik: ez a kutatási terület kiemelt jelentőséggel bír, hiszen ezek azok a génhibák, amelyek ma még könnyen meghiúsíthatják a célzott kezelések sikerét.
Irányító mutációk
Az úgynevezett „sofőr” vagy irányító (driver) mutációk csoportjába a genetikai állomány olyan módosulásai tartoznak, amelyek növekedési előnnyel ruházzák fel a sejteket. Ezekre a sejtekre emiatt előnyös kiválasztódás fog hatni. Az irányító mutációk ennek megfelelően aktívan részt vesznek a rosszindulatú tumorok kifejlődésében (szakkifejezéssel az onkogenezisben).
Az irányító mutációk fontos alosztályát alkotják azok a DNS-elváltozások, amelyek a daganatellenes kezelésekkel szembeni ellenállásért (rezisztenciáért) felelősek. Ezek a mutációk érzéketlenné a ráksejteket az éppen alkalmazott daganatellenes terápiára.
A rezisztenciamutációk a rák kialakulásának kezdetén általában csak alig néhány sejtben vannak jelen, később azonban – többféle, máig még nem teljesen tisztázott okokból – elszaporodhatnak az ellenálló sejtek. Ezek a sejtek szerencsére jól reagálhatnak egy másik daganatellenes szerre, így a gyógyszeres kezelés megváltoztatásával sokszor ismét sikeressé tehető a rákkal szembeni harc.
Utazó mutációk
A többi mutáció az „utas” vagy „utazó” (passenger) mutáció. Utazó mutációk segítségével a ráksejt elődje nem jut előnyhöz a többi sejttel szemben, így ezek a DNS-elváltozások a tumorok kifejlődésében sem játszanak szerepet.
A ráksejtek teljes genetikai állományát érintő genomikai vizsgálatok elsődleges célja, hogy megkülönböztessék egymástól az irányító és az utazó mutációkat. Ezáltal azonosíthatóak a daganatok kialakulásában alapvetően fontos, oki szerepet játszó rákgének.